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降低HIV感染率只有割包皮?

作者:365app更新时间:2021-01-13 15:06点击次数:字号:T|T

  前言:世界卫生组织正不遗余力的呼吁、推广包皮环切以降低HIV感染率。面对HIV,人类知道的难道只有包皮环切手术吗?

  非洲大陆的莫桑比克已进入夏天,烈日下,一群少年打闹着排着队,在流动诊所的帐篷外等待着进行包皮环切手术(Circumcision)。

  15岁的Helio(赫利奥)正在队伍里和他的小伙伴们打着扑克。一年前,他的朋友死于HIV感染,才19岁。之后,惊恐的Helio央求祖父能让他做环切手术。HIV(人类免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus)会攻击人类的获得性免疫系统,经过数年的潜伏期,随着HIV逐渐损伤摧毁免疫细胞功能,感染个体开始表现出免疫缺陷,最终发展出免疫缺陷综合征(AIDS),也就是我们常说的艾滋病。由于免疫力低下或丧失,病人通常因为多种感染及癌症死亡。在中国,截至2014年8月,HIV感染人数达近50万。据世界卫生组织的统计数字,在莫桑比克15岁到49岁的人群里,有高达11.5%的人感染HIV,当地政府积极鼓励男性接受包皮环切以减少感染HIV风险。这次听到有专门进行手术的流动诊所来当地,Helio急忙骑上自行车赶到10公里外的诊所。

  在2002年前,有超过30份研究报告提示一个想象:相较于未手术男性,HIV在进行过包皮环切手术男性人群中的感染率要低。为了验证这一观察,科研人员采取的严格的随机对照实验,分别在南非、肯尼亚及乌干达的10000名男性中开展。三地的实验结果出奇地一致:实验显示,包皮环切能使异性性交男性HIV感染率降低60%。相关研究分别于2005、2007年发表在《公共科学图书馆医学》(PLoS Medicine)及《柳叶刀》(Lancet)。导致这一现象的机制,目前并不清楚。包皮环切能减少生殖器溃疡的发生,有观点认为性交时HIV通常通过生殖器溃疡感染。男性的包皮内侧粘膜在性交时会充分暴露,而接受过包皮环切手术后,这一部位通常被瘢痕组织(Scar Tissue)所覆盖。发表在《医学年鉴》(Annu. Rev. Med.)的文章提供了新的解释:树突状细胞(主要是Langerhans Cell)、T细胞高密度存在于男性包皮粘膜,这些细胞都可以被HIV感染。虽然对在非洲的实验结果有质疑的声音出现,但世界卫生组织正不遗余力的呼吁、推广包皮环切以降低HIV感染率。面对HIV,人类知道的难道只有包皮环切手术吗?

  1983年《科学》(Science)杂志发表两篇研究论文,报道了科学家从血液及淋巴样本中首次分离到HIV,也拉开了人类认识HIV的序幕。一份1959年的人类血清样本里有HIV被检测到,这是迄今最早有正式记录的HIV样本。通过对人类及其他灵长类动物HIV(SIV)基因组进行分析,科学家认为HIV可能早在20世纪初(1915年—1941年)就感染了人类。

  一个惊人的现象随着HIV在人类的传播被发现:人群中有很少一部分人,虽然被HIV感染,但体内的病毒量非常低,或者病毒压根就不能感染他们。大量的研究尝试揭示其中的机制,直到1996年,多个独立研究小组报道发现除了CD4,细胞内还存在HIV的共同受体CXCR4及CCR5。紧接着《细胞》(Cell)、《自然》(Nature)及《科学》几乎同时发表研究论文,通过测序分析证实:一些表现为对HIV抵抗的人是由于其CCR5基因发生突变, DNA序列缺失了32个碱基,导致CCR5蛋白表达异常,功能丧失。我们现在知道,HIV是一种球形的RNA病毒,直径大约120纳米,约为T细胞直径的百分之一。其基因组编码9个蛋白,其中有一种糖蛋白表达在病毒表面。这种蛋白能与T细胞表面蛋白CD4以及CCR5结合,从而特异性地进攻人类的T细胞。那些CCR5发生突变的人,由于T细胞表面没有正常表达CCR5蛋白,导致HIV很难与T细胞结合,也就不能感染了。值得注意的是,并非所有HIV抵抗抵抗者的CCR5基因都会发生突变。

  HIV感染T细胞后,会利用细胞的“分子机器”完成复制、组装和分泌的过程。今年初发表在《科学》杂志的论文证明,HIV会“劫持”细胞内的运输复合体(ESCRT)帮助其释放到感染细胞外。

  当然,细胞也不会“束手就擒”,HIV在细胞内大量复制时,APOBEC3G(细胞内的一种胞苷脱氨酶) 会在病毒基因组RNA逆转录成DNA时把G(鸟嘌呤)突变成A(腺嘌呤)造成其基因的高度突变从而达到对病毒的抑制效果。细胞并不只是单单保护自己,还会在自己感染HIV后“舍命”保护其他细胞。几天前《Cell Host & Microbe》在线发表文章,通过把未感染细胞用红色荧光蛋白标记,在供体细胞内复制的HIV用绿色荧光蛋白标记,科学家们实时体外观察HIV在细胞间的传播。他们发现:当 HIV在供体细胞内复制、组装时,细胞内一类IFITM蛋白会“悄无声息”地整合到HIV病毒的包膜上,一旦整合了IFITM的病毒从供体细胞释放准备侵染其他细胞,包膜上的IFITM就会发挥功能使HIV无法顺利侵染。可以观察到,如果供体细胞内有IFITM表达,则红色的未感染细胞里不会出现绿色的HIV,即病毒不能感染;若供体细胞内没有IFITM表达,则红色和绿色会重合,即红色的未感染细胞被标记为绿色的HIV感染。而在未感染病毒的细胞中表达IFITM的抗病毒效果并不显着,这也就提示了IFITM可能更多发挥阻止HIV传播的功能。

  艾滋病的一个最显着特征就是细胞表面表达CD4蛋白的T细胞死亡,结果是获得性免疫系统崩溃。长期以来,科学家们竞相解析导致CD4 T细胞死亡的分子机制,以期重建免疫系统。却没有取得令人信服的结果。来自美国的Warner Greene研究组建立了一个更能模拟在体(in vivo)状态的人淋巴细胞聚集培养(Human Lymphoid Aggregated Cultures)系统,通过体外HIV侵染实验,发现:长期以来大量死亡的CD4 T细胞被认为是没有受到HIV侵染的,实际上HIV感染已经发生,只是在细胞内没有产生新病毒。抑制病毒进入细胞,或抑制病毒逆转录的早期步骤,可阻止细胞死亡;抑制HIV生活周期的后续步骤,则细胞死亡依然发生。他们证明在这些细胞里积累的HIV转录产物(DNA)是导致CD4 T细胞死亡的原因。进一步实验证明只有很小一部分CD4 T细胞死亡是通过细胞凋亡途径,95%的死亡是细胞炎症性坏死(Pyroptosis)。为什么HIV的转录DNA会诱导CD4 T 细胞炎症性坏死,是不是CD4 T细胞内存在一种“探测器”可以感受到HIV转录的DNA,并激活下游信号导致细胞死亡?为了回答这些问题, Greene通过一系列生化分析找到了可能的6个基因,最终成功确定IFI16是细胞内探测HIV转录DNA的“探测器”。通过RNA干扰实验,降低CD4 T细胞内IFI16的表达水平,可以显着抑制HIV导致的细胞死亡。Greene实验室上述研究结果分别发表在《细胞》(2010)、《自然》(2014)及《科学》(2014)。这一些列漂亮的工作让我们对HIV导致艾滋病的分子机制有了更加深入的理解。当然,上述实验结果需要被科研同行重复,也需要细胞及动物水平的基因敲除实验结果来验证。

  科学家们正揭示一个又一个未解的谜团,相信未来我们面对HIV的恐惧会越来越少。

  HIV模拟图。 突起物所示为病毒表面糖蛋白,可以与细胞表面CD4和CCR5等蛋白结合(生物谷

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